Effets de l’acide férulique et de l’extrait d’Angelica archangelica (Feru-guard®) sur le trouble cognitif léger : un essai prospectif multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo
Référence : Journal of Alzheimer’s Disease Reports 2020. — PMID 33163900 · DOI 10.3233/ADR-200211 Type : essai clinique randomisé · Plante : Angelique officinale · Propriété → Neuro & cognition Accès : ⭐ libre (open access) → texte intégral traduit Fidélité : traduction intégrale et fidèle du texte des auteurs. Appels [n] omis ; figures/tableaux « [ ] ».
Résumé
Nous avons mené un essai prospectif multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, examinant un complément contenant de l’acide férulique et de l’extrait d’Angelica archangelica (Feru-guard®) pour le trouble cognitif léger (MCI). Dans la population en intention de traiter, les scores du Mini-Mental State Examination (MMSE) étaient significativement meilleurs à 24 semaines (p = 0,041) dans le groupe actif. Dans la population per protocole, le MMSE était significativement meilleur dans le groupe actif à 24 semaines (p = 0,008), et les modèles à effets mixtes pour mesures répétées (MMRM) ont montré une différence significative (p = 0,016). L’ADAS-Jcog était significativement meilleur à 24 (p = 0,035) et 48 semaines (p = 0,015) dans le groupe actif, et le MMRM était significatif (p = 0,031). Ainsi, le Feru-guard® pourrait être utile pour le MCI.
Introduction
Le concept de trouble cognitif léger (MCI) a été proposé par Petersen, et plusieurs définitions du MCI ont été établies. L’état est caractérisé par la présence d’une déficience cognitive sans altération des activités instrumentales ou de base de la vie quotidienne. Bien que l’exercice physique et cognitif et une nutrition appropriée soient actuellement recommandés pour le MCI, l’efficacité de ces traitements n’est pas satisfaisante. Ainsi, des efforts sont en cours pour trouver de meilleurs traitements, notamment les aliments fonctionnels et les compléments.
L’acide férulique est un phytochimique présent dans la paroi cellulaire des plantes. Des études récentes ont indiqué que l’acide férulique diminue les radicaux libres, l’inflammation chronique et la transcription de la bêta-sécrétase, entraînant une réduction de l’amyloïde-β (Aβ) et de la perte neuronale induite par l’Aβ.
L’angélique est une plante bisannuelle de la famille des ombellifères Apiaceae. Les extraits de la racine d’Angelica gigas Nakai et les composés chimiques de type coumarine isolés décursine, décursinol et angélate de décursinol procurent des effets neuroprotecteurs et d’amélioration cognitive à la fois in vitro et in vivo, et A. archangelica réduit l’activité de l’acétylcholinestérase.
Une étude en ouvert a démontré qu’une dose quotidienne de Feru-guard® 100 M (FG) améliorait les symptômes comportementaux et psychiatriques de la démence tels que les délires, les hallucinations, l’agressivité et l’anxiété dans la dégénérescence lobaire frontotemporale et la démence à corps de Lewy. Dans une autre étude en ouvert, les participants atteints de MCI ont montré une légère amélioration cognitive à 24, 48 et 96 semaines après une supplémentation orale en FG, bien que le changement par rapport à la valeur initiale ne soit pas significatif. Dans la présente étude, nous avons étudié les effets du FG sur le fonctionnement cognitif chez les individus atteints de MCI dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo.
Méthodes
Les participants ont été recrutés dans les consultations externes de la Kudoh Clinic for Neurosurgery & Neurology, du Shin-Yurigaoka General Hospital, du Moriyama Neurological Center Hospital, de la Tokyo Clinic et de l’Ibara City Hospital, Ibara, Okayama, Japon. Nous avons inscrit des participants âgés de 65 à 85 ans atteints de MCI, selon les critères du MCI et les scores du Mini-Mental State Examination (MMSE) ≥ 24, les scores de l’Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, version japonaise (ADAS-Jcog ; 11 items, score total 70) de 3 à 10, les scores de la Mild Cognitive Impairment Scale (MCIS) ≤ 49,8, les scores de la Clinical Dementia Rating = 0,5, et les scores de la Geriatric Depression Scale à 15 items ≤ 10. Pour l’inclusion, les participants devaient satisfaire à ces critères de score sur deux ou plus des trois échelles MMSE, ADAS-Jcog et MCIS. Étaient exclus ceux qui avaient : 1) une démence, 2) des troubles neurodégénératifs ; 3) un médicament pour le trouble cognitif ; 4) des compléments affectant les fonctions cognitives dans l’année précédant le début de cette étude ; 5) des antécédents de dépression et de traitement ; 6) une participation à d’autres études médicales prospectives ; 7) un trouble cognitif dû à une hypothyroïdie, une carence en vitamines (B1, B6, B12 et acide folique), une hydrocéphalie à pression normale idiopathique, un traumatisme crânien, une épilepsie et une encéphalite ; 8) des antécédents de troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, l’alcoolisme et la toxicomanie ; 9) un diabète sucré avec HbA1c ≥ 8,0 ; 10) un syndrome métabolique ; 11) une néoplasie maligne, une inflammation aiguë, une anémie de grade sévère, un dysfonctionnement hépatique ou un dysfonctionnement rénal ; et 12) un jugement d’inéligibilité pour l’essai par un médecin responsable. Chaque participant ou les membres de sa famille ont fourni un consentement éclairé écrit après avoir reçu une explication détaillée des objectifs et de la procédure de l’étude.
Complément
Le complément contenant de l’acide férulique et de l’A. archangelica (Feru-guard® 100 M ; FG) et le placebo ont été fournis par Glovia Co., Ltd. (Glovia, Tokyo, Japon). La dose quotidienne de FG contenait 200 mg d’acide férulique et 40 mg d’extrait d’A. archangelica. La dose quotidienne de placebo contenait 8,4 mg de stéarate de calcium et 271,6 mg de dextrine. Les participants prenaient le complément ou le placebo avant le petit-déjeuner et le dîner chaque jour tout au long de la période de l’essai.
La toxicité aiguë a été examinée par des laboratoires sous-traitants, et la DL50 a été rapportée comme > 2 g/kg pour l’acide férulique et > 600 mg/kg pour les extraits d’A. archangelica chez les rongeurs. L’acide férulique et les extraits d’A. archangelica sont extraits et raffinés à partir du son de riz et des racines d’A. archangelica, respectivement, et la qualité est strictement contrôlée par les entreprises de production. Au Japon, jusqu’à présent, plus de 50 000 personnes ont pris plus de 1,2 million de boîtes de Feru-guard®, mais aucun événement indésirable grave n’a été rapporté.
Plan de l’étude
Il s’agissait d’un essai prospectif multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, conçu et mené par les membres du comité de l’essai. L’assignation des participants a été réalisée à l’aide de la méthode de minimisation par assignation dynamique en nuage (cloud). Les données collectées ont été saisies dans un système en ligne par un employé de Glovia. Comme les données étaient en aveugle, la personne effectuant la saisie n’était pas en mesure d’évaluer les données. Toutes les données ont été strictement gérées à l’aide d’un système internet avec un code de sécurité, et ne pouvaient pas être consultées à moins que la clé de sécurité ne soit ouverte.
Le protocole de l’étude adhérait à la Déclaration d’Helsinki (2013) et aux Lignes directrices éthiques pour la recherche médicale et sanitaire impliquant des sujets humains. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de la Mizuo-Clinic (approbation n° 160427) et a été enregistrée dans le UMIN Clinical Trials Registry (ID : UMIN000024063). Les comités d’éthique de chaque hôpital participant ont également approuvé le protocole de l’étude.
Dans le protocole, 200 participants devaient participer à l’étude du 1er septembre 2016 au 30 juin 2021, et la période d’étude était de 2 ans après l’entrée. Cependant, comme une nouvelle loi sur les essais cliniques a été annoncée en mars 2019 par le ministère japonais de la Santé, du Travail et des Affaires sociales, il a été nécessaire de mettre fin à l’étude le 31 décembre 2018. Par conséquent, la période d’étude a été limitée à 48 semaines, et le nombre final de participants inscrits à l’étude était de 56.
Évaluations cliniques
Les évaluations ADAS-Jcog, MMSE et MCIS ont été menées à l’inclusion, à 24 semaines et à 48 semaines. Des examens physiques et des tests de laboratoire, notamment des mesures d’examen sanguin, une électrocardiographie et une imagerie par résonance magnétique, ont été menés à l’inclusion. Des tests sanguins ont été réalisés sur la numération formule sanguine complète, l’urée sanguine, la créatinine, la bilirubine totale, l’aspartate aminotransférase, l’alanine aminotransférase, la γ-glutamyltranspeptidase, la phosphatase alcaline, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité, la protéine C-réactive à haute sensibilité, l’hémoglobine A1c, la thyréostimuline et la tétraiodothyronine libre.
Le critère de jugement principal pour évaluer l’effet du FG sur les fonctions cognitives était le score ADAS-Jcog, et le critère secondaire était le score MMSE à 24 et 48 semaines, respectivement. L’évaluation de chaque score dans les groupes apolipoprotéine E (ApoE4+ et ApoE4–) a également été incluse dans le critère secondaire. Les génotypes ApoE ont été déterminés par focalisation isoélectrique sur gel de polyacrylamide à l’aide d’échantillons sanguins collectés à l’inclusion.
Analyse statistique
L’analyse statistique a été menée à l’aide de tests U de Mann-Whitney ou de tests de rang signé de Wilcoxon. Les changements des scores moyens de 24 à 48 semaines ont été comparés entre les deux groupes à l’aide d’un modèle à effets mixtes pour mesures répétées (MMRM). Toutes les analyses statistiques ont été réalisées par une entreprise sous-traitante (Kureha Special Laboratory Co., Tokyo) à l’aide de SAS version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Des tests bilatéraux ont été utilisés et la significativité a été fixée à p < 0,05.
Résultats
Au total, 56 individus ont été répartis au hasard. Neuf individus (5 actifs et 4 placebo) ont été exclus car ils avaient des données de suivi insuffisantes. Par conséquent, 47 cas ont été examinés comme population en intention de traiter (ITT). En outre, 7 individus ont été exclus de la population ITT avant l’ouverture de la clé des données ; 3 se sont révélés ne pas répondre aux critères d’inclusion, 1 a été jugé comme normal, et 1 s’est révélé avoir déjà pris du FG avant le début de l’étude. De plus, 2 cas ont été exclus comme abandons en raison d’une mauvaise observance. Par conséquent, les données de 40 individus per protocole (PP) ont été analysées (Fig. 1). Les caractéristiques initiales des sujets ITT sont résumées dans le Tableau 1.
[ ] [ ] Il n’y avait pas de différence dans les scores ADAS-Jcog, MMSE et MCIS entre les groupes actif (FG) et placebo à l’inclusion dans la population ITT (Tableau 1), ce qui indique une randomisation adéquate. Dans la population ITT, il n’y avait pas de différence entre les groupes dans les scores ADAS-Jcog (critère principal), y compris ses scores d’items, mais les scores MMSE (critère secondaire) étaient significativement meilleurs dans le groupe actif que le placebo (p = 0,041) à 24 semaines (Fig. 2 a).
[ ] Dans l’analyse de la population PP, le MCIS et la reconnaissance de mots de l’ADAS-Jcog étaient significativement meilleurs (p = 0,048 et p = 0,04, respectivement) dans le placebo à l’inclusion, mais les données de suivi et l’analyse MMRM n’étaient pas significatives.
Les scores ADAS-Jcog étaient significativement meilleurs à 24 (p = 0,035) et 48 semaines (p = 0,015) dans le groupe actif que le placebo de la population PP (Fig. 2 b), où le MMRM a montré une différence significative entre les groupes dans les changements des scores moyens à 24 et 48 semaines (p = 0,031).
Dans la sous-analyse de chaque item de l’ADAS-Jcog, le rappel de mots était significativement meilleur dans le groupe actif à 24 semaines (p = 0,048), et l’orientation était significativement améliorée dans le groupe actif à 48 semaines (p = 0,026). Sinon, il n’y avait pas de différence statistique dans les autres items.
Les scores MMSE étaient également meilleurs dans le groupe actif à 24 semaines dans la population PP (p = 0,008), et le MMRM a également montré une différence significative (p = 0,016) (Fig. 2 c).
Les analyses de clusters entre les groupes ApoE4+ et ApoE4– étaient toutes négatives. Les analyses de clusters utilisant les scores MMSE, les scores ADAS-Jcog et l’âge à l’inclusion n’ont également montré aucune différence significative. Les observations cliniques et de laboratoire n’ont montré aucun effet secondaire.
Discussion
Bien que le MCIS et la reconnaissance de mots de l’ADAS-Jcog aient montré une différence statistique à l’inclusion de la population PP, la différence n’était pas significative à 24 et 48 semaines, et le MMRM n’a montré aucune différence significative. Par conséquent, nous pensons que ces résultats ne compromettent pas la supériorité du FG.
L’acide férulique déstabilise directement les fibrilles d’Aβ et inhibe l’agrégation d’Aβ. L’interaction de l’Aβ avec l’acide férulique se produit pendant le stade initial du processus d’agrégation, et la perturbation de l’auto-assemblage du peptide entraîne une redirection vers la formation d’agrégats amorphes non fibrillaires. Cependant, sa biodisponibilité reste à élucider.
L’une des molécules efficaces de l’angélique est la décursine. En plus de son effet antioxydant et anti-inflammatoire, elle s’est également révélée abaisser l’influx de calcium dans les cellules corticales de rat traitées au glutamate. De plus, la décursine a grandement inhibé l’apoptose en supprimant l’activité de la caspase-3 dans les cellules PC12 traitées à l’Aβ 25–35. En outre, la décursine a diminué le potentiel de membrane mitochondriale, ce qui a inhibé la production d’espèces réactives de l’oxygène, et a réduit la libération du cytochrome c. Les effets neuroprotecteurs du décursinol étaient plus élevés contre la neurotoxicité induite par l’acide kaïnique, et il a montré une inhibition significative de l’acétylcholinestérase. Ainsi, l’acide férulique et l’extrait d’angélique semblent réduire divers mécanismes pathologiques de la MA.
Il serait intéressant d’étudier si le FG peut retarder la conversion du MCI à la MA. L’étude susmentionnée des effets du FG sur le MCI suggérait un taux de conversion annuel d’environ 8,35 %. Il était de 18,3 % dans l’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), et de 28,8 % dans l’ADNI japonais. Ainsi, le FG pourrait retarder la conversion du MCI à la démence. Des études supplémentaires sont nécessaires pour le confirmer.
L’une des limites de cette étude est que nous n’avons pas fait de distinction entre le MCI amnésique et non amnésique, ni entre le MCI de type MA et de type non-MA. Nous prévoyons de le faire dans des études futures.
En conclusion, la présente étude a démontré l’efficacité clinique de l’acide férulique et de l’extrait d’A. archangelica sur le fonctionnement cognitif chez les personnes âgées atteintes de MCI.
Conflit d’intérêts
La Kudoh Clinic for Neurosurgery & Neurology, le Moriyama Neurological Center Hospital et l’Ibara City Hospital ont reçu une subvention de recherche de Glovia. Glovia a payé des honoraires de contrat à une agence d’intérim pour un employé temporaire sans lien avec Glovia, dont les services ont été acceptés par TH. Glovia a fourni le complément pour l’étude.